脱Boc：盐酸、硫酸、磷酸的放大工艺案例
作者： 日期：2023-05-30 来源： 关注：253
用于脱Boc的无机酸主要有工业盐酸、氯化氢有机溶液、工业硫酸和磷酸。其中，盐酸和氯化氢有机溶液的使用占绝对优势，目的不同两者的使用情况不同：
合成分子角度
工业生产角度
案例1
氯化氢有机溶剂脱Boc，产物分离看似简单，实际有时候不如浓盐酸方便。
诺华公司，初期用氯化氢二氧六环溶液脱Boc制备化合物4，后改为氯化氢乙酸乙酯溶液，后处理阶段需要浓缩出氯化氢气体，才能分离出化合物4。
后期从安全和设备角度，避开氯化氢气体，采用浓盐酸甲苯体系，产物直接从体系析出，收率93%以上，规模63kg。
案例2
氯化氢有机溶剂脱Boc，气体残留，干燥过程腐蚀设备。
礼来公司，初期采用氯化氢乙酸乙酯脱Boc制备化合物1，放大过程滤饼中残留的氯化氢气体影响操作人员进行物料转移，干燥过程腐蚀设备。而且存在乙酸乙酯水解问题。
后期，采用2eq.浓盐酸丙酮条件，25kg规模，92%的收率，设备损害小。
案例3
工业硫酸具有氧化性，很少用于脱Boc反应，但有时会收获令人意外的结果。
诺华公司，研究制备化合物7时，初期采用氯化氢乙酸乙酯溶液，小试没有发现问题，放大过程产生了分子内关环杂质（IV），收率仅有50%。
而后改用三氟乙酸甲苯溶液，尽管收率很高，但是产生了其他杂质，同时三氟乙酸腐蚀性强，不利于放大操作。
最后，采用50%的硫酸甲苯溶液，得到了非常理想的结果，收率达到87.3%。
案例4
磷酸属于中强酸，对于在强酸环境下容易消旋或者降解的底物，选择性更好。
辉瑞公司，研究化合物3的脱Boc反应时，先采用三氟乙酸体系，后使用对甲苯磺酸乙酸乙酯体系，最后选择85%磷酸甲苯体系，放大到25kg。
如果使用强酸就会产生内酯醇氧旁边的碳发生差向异构化。
小结
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