酸性脱Boc:无机酸盐酸,磷酸,硫酸的使用
作者: 日期:2022-12-06 来源: 关注:346
用于脱Boc的无机酸主要有工业盐酸、氯化氢有机溶液、工业硫酸和佛山工业磷酸。其中,盐酸和氯化氢有机溶液的使用占绝对优势,目的不同两者的使用情况不同:
合成分子角度
相比盐酸,氯化氢有机溶液含水量低,可用于怕水的底物,同时产物分离操作简单,产物从氯化氢有机溶液中直接析出,或者直接浓缩。
工业生产角度
尽管氯化氢有机溶液在产物分离方面有优势,但是氯化氢有机溶液的来源、运输和保存不如盐酸。
如果自己制备,涉及通气管道的选择,设备的防护,标定浓度等问题。
产物盐酸盐从氯化氢有机溶液析出后,分离过程对离心机的腐蚀性大,需经处理降低氯化氢浓度;干燥过程,滤饼中残留氯化氢也会腐蚀设备。
具体案例分享
案例1:Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330-340
氯化氢有机溶剂脱Boc,产物分离看似简单,实际有时候不如浓工业盐酸方便。
诺华公司,初期用氯化氢二氧六环溶液脱Boc制备化合物4,后改为氯化氢乙酸乙酯溶液,后处理阶段需要浓缩出氯化氢气体,才能分离出化合物4。
后期从安全和设备角度,避开氯化氢气体,采用浓盐酸甲苯体系,产物直接从体系析出,收率93%以上,规模63kg。
案例2:Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 945−947
氯化氢有机溶剂脱Boc,气体残留,干燥过程腐蚀设备。
礼来公司,初期采用氯化氢乙酸乙酯脱Boc制备化合物1,放大过程滤饼中残留的氯化氢气体影响操作人员进行物料转移,干燥过程腐蚀设备。而且存在乙酸乙酯水解问题。
后期,采用2eq.浓盐酸丙酮条件,25kg规模,92%的收率,设备损害小。
案例3:Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330-340
硫酸具有氧化性,很少用于脱Boc反应,但有时会收获令人意外的结果。
诺华公司,研究制备化合物7时,初期采用氯化氢乙酸乙酯溶液,小试没有发现问题,放大过程产生了分子内关环杂质(IV),收率仅有50%。
而后改用三氟乙酸甲苯溶液,尽管收率很高,但是产生了其他杂质,同时三氟乙酸腐蚀性强,不利于放大操作。
最后,采用50%的硫酸甲苯溶液,得到了非常理想的结果,收率达到87.3%。
案例4:Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 466-471
佛山工业磷酸属于中强酸,对于在强酸环境下容易消旋或者降解的底物,选择性更好。
辉瑞公司,研究化合物3的脱Boc反应时,先采用三氟乙酸体系,后使用对甲苯磺酸乙酸乙酯体系,最后选择85%磷酸甲苯体系,放大到25kg。
如果使用强酸就会产生内酯醇氧旁边的碳发生差向异构化。
基于以上研究结果,辉瑞公司发表了一篇文章,J. Org. Chem. 2006, 71, 9045-9050,专门研究了相对温和条件下,85%磷酸脱Boc的一系列反应,包括N-boc,叔丁酯和叔丁醚。
结论
尽管磷酸,硫酸和氯化氢的有机溶剂均能脱除Boc,但是从工业生产角度,佛山工业盐酸仍是首选,有时需关注氯离子腐蚀不锈钢设备问题;磷酸脱Boc温和有选择性,有时需考虑原料药磷酸盐残留分析检验问题。
文章来源:工业盐酸厂家 http://www.taihuahg.com 提供的信息